Secondo lo storico Luigi Fausti, la data di fondazione dell’Accademia potrebbe essere il 1477, così come Gioviano Pontano ne potrebbe essere il promotore o fondatore vista la provenienza del letterato dalla zona della montagna spoletina e la presenza in città nel XV secolo di un movimento letterario importante, che attesta riunioni di valenti scrittori e poeti nel convento agostiniano di S. Nicolò.
La storia documentata dell’Accademia Spoletina, allora chiamata degli Ottusi, ebbe inizio nel 1612, quando gli accademici resero omaggio al vescovo del tempo, il cardinale Maffeo Barberini, futuro papa Urbano VIII, con un’orazione recitata dal conte Evandro Campello sul tema La nobiltà ed eccellenza delle api, gli animali che formavano l’elemento distintivo dello stemma barberiniano. Nei secoli XVII e XVIII la storia dell’Accademia fu strettamente legata alla vita e agli interessi della classe dominante: fra i suoi soci vi erano i cittadini più nobili e illustri, che si dedicavano agli studi letterari e storici, alle composizioni poetiche e agli spettacoli teatrali. Fu celebre all’epoca la polemica sorta fra l’accademico Bernardino Campello e il poeta Giovan Battista Marino, ma ancora più meritevole per l’Accademia fu l’apertura di un pubblico teatro nel 1657, il primo dell’Umbria e uno dei primi d’Italia, che fu chiamato il Nobile Teatro e poi Teatro Caio Melisso.
Nell’Ottocento l’Accademia, sotto la guida di Pietro Fontana e di Achille Sansi, allargò i propri interessi anche alle arti, all’agricoltura e alla scienza. Particolare rilievo assunsero pubblicazioni e studi storici su Spoleto, che videro come protagonista Achille Sansi, autore di una monumentale storia della città. Nel 1858 l’Accademia Spoletina diede il via ad un’altra importante iniziativa culturale: l’apertura di una biblioteca pubblica, che fu resa possibile grazie al contributo economico dell’Accademia e alla collaborazione col Comune di Spoleto. Dal 1901 il nome degli Ottusi fu sostituito dalla più semplice dicitura: Accademia Spoletina.
Nel primo Novecento la vita accademica fu caratterizzata dalla presenza di personaggi chiave per la cultura cittadina, come Giuseppe Sordini, Luigi Fausti e Pasquale Laureti, mentre continuava il ruolo di stimolo e di guida della famiglia Campello. Nel corso del secolo l’Accademia ha continuato la sua opera di promozione degli studi e della cultura letteraria, storica, artistica e scientifica a beneficio della città. curando numerose pubblicazioni e dando vita, per volontà di Giovanni Antonelli, alla rivista Spoletium. Attualmente l’Accademia Spoletina compare in rete in repertori divulgati da università americane come la settima fra le trenta accademie più antiche d’Europa.